文獻解讀：人類特有新基因的發(fā)現(xiàn)與其在腫瘤發(fā)生中的關鍵作用

與大多數(shù)通過基因復制產(chǎn)生的新基因不同，從頭起源基因（de novo genes）直接從非編碼基因組區(qū)域中產(chǎn)生。在人類中，這些“年輕的”新基因可能在塑造人類特有性狀和疾病易感性方面發(fā)揮潛在作用。

然而，這些新基因的鑒定和功能研究卻面臨著巨大挑戰(zhàn)。它們的開放閱讀框較短，表達水平較低，頻繁出現(xiàn)在重復區(qū)域，且跨物種保守性差，所有這些特征均增加了基因定義和注釋的難度。此外，缺乏母源基因也限制了人們對其進化軌跡、功能和疾病相關性的了解。

近日，中科院遺傳與發(fā)育生物學研究所李川昀團隊與北京大學程強團隊報告了人類的37個新基因，揭示了新基因在腫瘤發(fā)生中的關鍵作用，并探索了其在癌癥免疫治療中的應用潛力。這項研究成果于7月17日在線發(fā)表于《Cell Genomics》上。

研究材料與方法
在這項研究中，研究人員對120種哺乳動物的基因組、1,630個人類轉錄組和279個翻譯組數(shù)據(jù)以及1億條質譜數(shù)據(jù)進行系統(tǒng)分析，以鑒定人類特有的新基因。他們通過CRISPR-Cas9技術篩選出促癌基因。他們還針對ELFN1-AS1和TYMSOS開發(fā)出抗腫瘤mRNA疫苗，并在免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型（huHSC-C-NKG-ProF，由賽業(yè)生物提供）上評估了抗腫瘤效果。

技術路線

通過120種哺乳動物的基因組比對，從100個候選基因中鑒定出37個人類新基因
↓
探究新基因的表達動態(tài)，發(fā)現(xiàn)其在腫瘤中的表達上調(diào)和時空擴展
↓
通過CRISPR-Cas9篩選實驗評估新基因在腫瘤發(fā)生中的作用
↓

針對兩個新基因設計mRNA疫苗，并在人源化小鼠中評估抗腫瘤效果

研究結果
人類新基因的鑒定及其進化軌跡
為了準確鑒定近期在人類中出現(xiàn)的編碼蛋白質的新基因，研究人員系統(tǒng)評估了100個候選基因的起源、進化軌跡及其在基因組背景下的表達。基于120種哺乳動物的全基因組同線性比對，他們建立了嚴格的三步篩選流程（圖1），從100個候選基因中鑒定出37個從頭起源基因。其中，20個為人類特異性基因，17個為人類與猿類共有的人猿超科特異性基因。

在對開放閱讀框形成、RNA核輸出和蛋白質穩(wěn)定性等四種核心基因特性進行比較分析后，他們驚訝地發(fā)現(xiàn)新基因在這些特性上的水平與經(jīng)典基因和非編碼區(qū)域相當，甚至更高。不過，新基因在翻譯效率上處于經(jīng)典基因和非編碼基因之間，且似乎隨著時間的增加進一步優(yōu)化，支持了連續(xù)進化模型。他們認為，這些新基因很可能起源于預先存在的基因樣“前體”，這些前體在適應性功能的選擇壓力下形成，隨后通過優(yōu)化某些特征在人類中形成蛋白質。

鑒定從頭起源基因的三步流程

新基因在腫瘤中表現(xiàn)出時空擴展的表達
為了探究這些新基因的表達動態(tài)，研究人員分析了27種人類組織和多個發(fā)育階段的RNA-seq數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)它們在正常組織中的表達呈現(xiàn)明顯的時空特異性，主要在睪丸和大腦組織中表達。然而，這些基因在對應的腫瘤類型中表現(xiàn)出顯著上調(diào)。13個基因表現(xiàn)出表達譜擴展，即在匹配的正常組織中檢測不到表達。例如，ELFN1-AS1在所有正常組織中幾乎不表達，但在結腸腺癌和卵巢癌中顯著表達，而TYMSOS通常僅限于早期肝臟發(fā)育，但在肝細胞癌中重新激活。

他們在進一步分析后發(fā)現(xiàn)，新基因在腫瘤中的表達擴展與基因組結構重組有關，其中16.2%的擴展事件和16.4%的腫瘤特異性上調(diào)與染色體外DNA（ecDNA）擴增相關。例如，當環(huán)狀ecDNA擴增時，MYEOV在膀胱尿路上皮癌（BLCA）中的表達顯著升高�？偟膩碚f，新基因在腫瘤中的表達上調(diào)和時空擴展暗示其在腫瘤發(fā)生中起作用，這可能通過增殖性惡性細胞的重編程和細胞可塑性的維持來實現(xiàn)。

新基因在腫瘤細胞增殖中發(fā)揮作用
那么，這些新基因是否直接參與腫瘤發(fā)生？為了回答這一問題，研究人員針對27個新基因開展了CRISPR-Cas9篩選實驗，評估了sgRNA對五種癌細胞系（包括U87、SW480和HeLa等）生長的影響。他們發(fā)現(xiàn)，57.1%（12/21）的新基因敲除會導致腫瘤細胞增殖被明顯抑制，突出了它們在腫瘤發(fā)生中的作用。

與這些結果一致，這些新基因還有望作為臨床的預后標志物。通過分析5,278名患者的臨床和轉錄組數(shù)據(jù)，他們觀察到對于86.5%（32/37）的新基因，表達水平較高的患者在至少一種癌癥類型中表現(xiàn)出預后較差。例如，ELFN1-AS1表達水平升高與結腸腺癌患者生存時間顯著縮短相關。這些結果凸顯了這些新近出現(xiàn)的新基因作為抗腫瘤候選藥物靶點的潛力。

新基因可作為癌癥免疫治療中的新抗原
考慮到某些新基因具有獨特的表達模式（在早期發(fā)育中激活，成體組織中沉默，并在腫瘤中重新激活），研究人員探索了這些基因是否有望作為新抗原用于抗腫瘤mRNA疫苗的開發(fā)。作為概念驗證，他們針對兩個新基因設計了mRNA脂質納米顆粒，分別是ELFN1-AS1（在結腸癌中重新激活）和TYMSOS（在肝癌中重新激活）（圖2）。

在免疫系統(tǒng)人源化小鼠模型（huHSC-C-NKG-ProF，由賽業(yè)生物提供）中，這兩種LNP–mRNA疫苗均能有效誘導抗原特異性T細胞反應，并在早期階段顯著抑制腫瘤進展。不過，mRNA疫苗的整體抗腫瘤效果有限。于是，他們探討了聯(lián)合使用mRNA疫苗和PD-1–laIL-2治療的效果。他們發(fā)現(xiàn)，這種聯(lián)合治療產(chǎn)生了更強的抗腫瘤效果，能夠有效抑制小鼠中的腫瘤進展。

此外，研究人員還預測并合成了ELFN1-AS1和TYMSOS中與HLA-A亞型具有高親和力的肽段，并通過IFN-γ ELISpot實驗評估了6名結直腸癌患者外周血單核細胞（PBMC）中的抗原特異性T細胞反應。他們發(fā)現(xiàn)，2名患者的PBMC與肽段共培養(yǎng)后顯示出IFN-γ反應的顯著升高，表明這些新基因衍生的抗原具有免疫原性。這些發(fā)現(xiàn)支持人類新基因作為抗腫瘤mRNA疫苗策略中新抗原的潛力。

兩種靶向新基因的mRNA疫苗抑制人源化小鼠的腫瘤生長

結論

人類新基因的致癌作用及其作為新抗原的潛力

總的來說，這項研究鑒定出人類37個新近出現(xiàn)的從頭起源基因。研究人員觀察到這些基因在腫瘤中的表達普遍上調(diào)并呈現(xiàn)時空擴展，其中環(huán)狀ecDNA擴增可能在此發(fā)揮作用。他們還確定了這些新基因與腫瘤發(fā)生之間的關系。作為概念驗證，他們針對兩個新基因開發(fā)出mRNA疫苗，并證明其作為抗腫瘤療法中新抗原的潛力。

原文檢索
Xiao et al., Oncogenic roles of young human de novo genes and their potential as neoantigens in cancer immunotherapy, Cell Genomics (2025), https://doi.org/10.1016/j.xgen.2025.100928