HLA基因敲除細胞模型在疾病機制與治療開發(fā)中的關(guān)鍵作用

精準打造科研“利器”！在探索生命奧秘、加速藥物研發(fā)的征途上，賽業(yè)生物高質(zhì)量的基因敲除細胞株和穩(wěn)轉(zhuǎn)報告基因細胞株是科研人員不可或缺的“標準化武器”。它們?nèi)缤�預(yù)先校準的精密儀器，為您的研究提供穩(wěn)定、可靠的基礎(chǔ)平臺，助力您直擊核心科學問題。本次我們?yōu)榇蠹規(guī)��?strong>人類白細胞抗原（Human Leukocyte Antigen, HLA）的詳細介紹與解讀。

HLA作為主要組織相容性復(fù)合體（MHC）的核心，在抗原遞呈、免疫應(yīng)答調(diào)控以及疾病易感性（如自身免疫病、感染性疾病和癌癥免疫逃逸）中扮演著至關(guān)重要的角色。其高度的基因多態(tài)性既是理解個體免疫差異的關(guān)鍵，也為相關(guān)研究帶來了復(fù)雜性。為了深入解析HLA分子在免疫相關(guān)疾病機制中的作用，并推動免疫療法、藥物研發(fā)及移植醫(yī)學的發(fā)展，構(gòu)建精準的HLA基因敲除（KO）細胞模型已成為一項極具價值的核心策略。這類模型通過靶向敲除HLA-A、-B、-C等位點，能夠有效消除HLA多態(tài)性干擾，模擬免疫逃逸現(xiàn)象，并為研究特定HLA分子的功能、開發(fā)低免疫原性的“通用型”細胞治療產(chǎn)品（如UCAR-T）、優(yōu)化藥物篩選及探索基礎(chǔ)免疫學機制提供強大且可控的平臺。

免疫相關(guān)疾病的機制

HLA細胞模型在醫(yī)學和生物學研究中具有重要的科學意義和臨床應(yīng)用價值，主要體現(xiàn)在以下幾個方面：
HLA是人體主要組織相容性復(fù)合體的核心成分，參與抗原遞呈和免疫應(yīng)答調(diào)控。HLA基因的高度多態(tài)性（數(shù)千種等位基因）與多種疾病的易感性密切相關(guān)：

• 自身免疫性疾�。�如類風濕性關(guān)節(jié)炎（HLA-DR4）、強直性脊柱炎（HLA-B27）、1型糖尿�。℉LA-DQ8）等，通過細胞模型可模擬HLA分子與自身抗原的異常結(jié)合，揭示發(fā)病機制。
• 感染性疾�。�HLA多態(tài)性影響對病毒（如HIV、乙肝病毒）或細菌的免疫應(yīng)答差異，細胞模型可用于研究病原體逃逸HLA限制性免疫的機制。
• 癌癥免疫逃逸：腫瘤細胞可能通過HLA表達下調(diào)逃避免疫監(jiān)視，細胞模型可探索HLA與腫瘤微環(huán)境的相互作用。

HLA-I型（HLA-A, HLA-B, HLA-C）編碼第一型MHC，一般將細胞內(nèi)的抗原（蛋白酶消化后產(chǎn)生的8-13 mer肽段）呈遞到細胞表面，CD8+ T細胞（killer T cell）識別被感染細胞并消滅細胞。這類HLA-l基因主要與排異反應(yīng)*的發(fā)生相關(guān)。

I類主要組織相容性復(fù)合體（MHC class I）抗原的處理和呈遞過程：

• 腫瘤特異性突變產(chǎn)生的突變蛋白會被蛋白酶體降解為8~11aa的肽段；
• 這些肽段被抗原加工相關(guān)轉(zhuǎn)運體（TAP）轉(zhuǎn)運進入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔；
• 與新合成的MHC-I結(jié)合；
• 最終通過高爾基體轉(zhuǎn)運至細胞膜被CD8+ T細胞識別。

圖片來源：知乎Beccaliii

HLA基因敲除細胞模型

HLA基因敲除細胞模型的優(yōu)勢
HLA基因敲除（KO）細胞模型通過基因編輯技術(shù)靶向敲除HLA-A、HLA-B、HLA-C等基因，具有以下核心優(yōu)勢：

• 免疫逃逸研究：消除HLA分子介導的免疫識別，便于研究腫瘤或感染細胞的免疫逃逸機制。
• 簡化實驗背景：減少HLA多態(tài)性對實驗的干擾，提高藥物篩選或免疫治療的靶向性。
• 通用性增強：敲除HLA的細胞在移植或免疫治療中可能減少宿主免疫排斥，推動“通用型”細胞治療開發(fā)（如UCAR-T）。
• 機制解析：明確特定HLA分子在抗原遞呈、T/NK細胞活化中的獨立或協(xié)同作用。

HLA-A、HLA-B、HLA-C單敲與共敲的優(yōu)缺點

HLA基因敲除細胞模型的研究方向與應(yīng)用領(lǐng)域

• 免疫治療開發(fā)：評估CAR-T/NK細胞對HLA陰性腫瘤的殺傷效率。優(yōu)化通用型細胞治療產(chǎn)品（如UCAR-T）的持久性和安全性。
• 傳染病研究：模擬病毒（如HIV、CMV）通過下調(diào)HLA逃避免疫監(jiān)視的機制。
• 移植與再生醫(yī)學：構(gòu)建低免疫原性干細胞，減少移植排斥反應(yīng)。
• 藥物毒性篩查：研究HLA限制性藥物過敏反應(yīng)（如卡馬西平）的分子機制。
• 基礎(chǔ)免疫學：解析HLA分子在抗原遞呈、TCR/NK受體互作中的分工。

下游可開展的實驗

• 功能驗證實驗：流式細胞術(shù)檢測HLA蛋白表達水平�；旌狭馨图毎�反應(yīng)（MLR）評估免疫原性。
• 免疫殺傷實驗：共培養(yǎng)HLA-KO細胞與T/NK細胞，量化殺傷效率（LDH釋放、Calcein-AM法）。
• 組學與分子機制：單細胞轉(zhuǎn)錄組測序（scRNA-seq）分析免疫微環(huán)境變化。蛋白質(zhì)互作（Co-IP、Pull-down）研究HLA缺失對信號通路的影響。
• 體內(nèi)驗證：移植HLA-KO細胞至人源化小鼠模型，評估腫瘤生長或免疫排斥。

為什么選擇HLA基因敲除細胞模型？

• 精準免疫調(diào)控：靶向敲除HLA-A/B/C，消除多態(tài)性干擾，助力CAR-T、UCAR-T開發(fā)！
• 高效藥物篩選：模擬腫瘤免疫逃逸，加速抗癌藥物和疫苗評估！
• 通用型治療基石：低免疫原性設(shè)計，推動干細胞移植和再生醫(yī)學突破！