CSF1R調(diào)控新發(fā)現(xiàn):“干細(xì)胞移植”替換故障小膠質(zhì)細(xì)胞改寫ALSP疾病進(jìn)程

CSF1R
如果能像“重裝電腦系統(tǒng)”一樣，“重置”我們大腦中病變的免疫細(xì)胞，從而為逆轉(zhuǎn)甚至治愈阿爾茨海默�。ˋD）、精神分裂癥等神經(jīng)頑疾提供全新的可能性，這將是何等顛覆性的醫(yī)學(xué)革命？近日，國際頂尖期刊《Science》以封面報道形式，刊登了上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第六人民醫(yī)院與復(fù)旦大學(xué)腦科學(xué)轉(zhuǎn)化研究院合作團(tuán)隊的重磅突破，揭示了在CSF1R基因相關(guān)白質(zhì)腦病治療領(lǐng)域?qū)崿F(xiàn)這一目標(biāo)的潛在路徑^[1]。

CSF1R基因&小膠質(zhì)細(xì)胞&大腦免疫
要理解這項研究的突破性，我們首先需要了解兩個核心概念：
●小膠質(zhì)細(xì)胞：是大腦的常駐免疫細(xì)胞，負(fù)責(zé)在神經(jīng)發(fā)育階段修剪突觸、塑造神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)；在神經(jīng)炎癥中清除病原體和細(xì)胞碎片。
●CSF1R基因：編碼一種跨膜酪氨酸激酶受體，即集落刺激因子1受體。該受體主要表達(dá)于小膠質(zhì)細(xì)胞等髓系免疫細(xì)胞表面，它精密調(diào)控著小膠質(zhì)細(xì)胞的生存、增殖、分化及功能，是維持其種群穩(wěn)定和功能正常的“開關(guān)”。CSF1R基因突變會引發(fā)小膠質(zhì)細(xì)胞功能障礙，擾亂大腦的免疫程序，成為多種神經(jīng)退行性及精神類疾病的底層病理驅(qū)動因素^[2]。

零的突破：用“干細(xì)胞移植”替換故障小膠質(zhì)細(xì)胞
這項發(fā)表在《Science》上的研究，正是圍繞一種由CSF1R基因突變引起的罕見致死性遺傳病展開的：成人起病腦白質(zhì)病伴軸突球樣變和色素膠質(zhì)細(xì)胞（ALSP）。這種疾病會導(dǎo)致患者的運動和認(rèn)知功能迅速惡化，平均生存期僅有3～6.8年，且此前無任何有效療法。研究團(tuán)隊首先基于精準(zhǔn)復(fù)現(xiàn)人類突變的Csf1r點突變小鼠模型（由賽業(yè)生物定制構(gòu)建），測試了兩種小膠質(zhì)細(xì)胞替換策略，分別是骨髓移植介導(dǎo)的小膠質(zhì)細(xì)胞替換（Mr BMT）和傳統(tǒng)的骨髓移植（tBMT）。兩者的區(qū)別在于，Mr BMT在骨髓移植的基礎(chǔ)上進(jìn)一步聯(lián)合了CSF1R抑制劑，用于提前清除內(nèi)源小膠質(zhì)細(xì)胞，促進(jìn)外來小膠質(zhì)細(xì)胞的替換。兩種策略都取得了令人鼓舞的臨床前成果，這給研究團(tuán)隊開展臨床試驗帶來了巨大信心。

隨后，研究者們在多名ALSP患者中創(chuàng)新性地應(yīng)用tBMT技術(shù)，成功將患者大腦內(nèi)由基因突變引致功能異常的小膠質(zhì)細(xì)胞替換為功能健康的供體細(xì)胞。按照原有的科學(xué)認(rèn)知，單純的tBMT技術(shù)是很難高效地進(jìn)行腦內(nèi)小膠質(zhì)細(xì)胞替換，然而這項研究還帶來一個意外發(fā)現(xiàn)：由于CSF1R基因缺陷，受體內(nèi)源小膠質(zhì)細(xì)胞的“競爭力”下降，這使得tBMT可在無輔助藥物條件下也能實現(xiàn)高效率的小膠質(zhì)細(xì)胞替換，從而完成大腦免疫系統(tǒng)的“重置”^[1]。

這項被《Science》配發(fā)專文評述的研究，不僅首次提供了機制與臨床雙重驗證的ALSP治療方案，更為小膠質(zhì)細(xì)胞替代療法在更復(fù)雜的罕見病和神經(jīng)退行性疾病中“大展拳腳”提供了全新的可能。

圖1 小膠質(zhì)細(xì)胞替代可有效阻止小鼠和人類個體中ALSP的進(jìn)展^[1]

CSF1R抑制劑耗竭CSF1R依賴的細(xì)胞群體
如果說造血干細(xì)胞移植是徹底的“重裝”（替換），那么CSF1R抑制劑的作用更像是一次徹底的“重啟”（清除）。CSF1R抑制劑療法主要通過阻斷CSF1/CSF1R信號通路，來大規(guī)模耗竭或重塑CSF1R依賴的細(xì)胞群體。這一策略在兩大疾病領(lǐng)域展現(xiàn)了巨大價值：
●腫瘤學(xué)領(lǐng)域：通過清除或“再教育”腫瘤微環(huán)境中促進(jìn)癌細(xì)胞生長的“腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞”（TAMs），瓦解腫瘤的免疫抑制屏障。例如，Pexidartinib已獲FDA批準(zhǔn)用于治療由CSF1信號過度驅(qū)動的腱鞘巨細(xì)胞瘤^[3]。
●神經(jīng)科學(xué)領(lǐng)域：通過短暫清除大腦中功能失調(diào)的小膠質(zhì)細(xì)胞，并利用其停止給藥后能夠再生的特性，實現(xiàn)整個小膠質(zhì)細(xì)胞環(huán)境的“重置”，恢復(fù)其有益的生理功能^[4]。這一顛覆性思路正在更廣泛的神經(jīng)系統(tǒng)疾病治療的臨床前研究中展現(xiàn)出巨大潛力。

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