抗體偶聯(lián)藥物的發(fā)展歷程、作用機制及相關(guān)小鼠模型的介紹

在當今創(chuàng)新藥物百花齊放的時代，ADC（抗體偶聯(lián)藥物）領(lǐng)域依然熱度不減，持續(xù)成為腫瘤治療領(lǐng)域備受矚目的明星賽道。近期多項臨床進展再次印證了這一趨勢。

近期閉幕的2025年世界肺癌大會（WCLC）上，恒瑞醫(yī)藥與合作伙伴IDEAYA Biosciences以口頭報告形式公布了其DLL3 ADC藥物SHR-4849（IDE849）用于治療復(fù)發(fā)性小細胞肺癌的首次人體I期臨床試驗數(shù)據(jù)，引發(fā)行業(yè)廣泛關(guān)注。

復(fù)宏漢霖HLX43同步亮相WCLC口頭報告環(huán)節(jié)，HLX43的I期臨床數(shù)據(jù)同樣亮相WCLC口頭報告環(huán)節(jié)，該藥物治療EGFR野生型非鱗狀非小細胞肺癌的客觀緩解率（ORR）達到46.7%，其中2.5mg/kg劑量組ORR更高達60%，展現(xiàn)出顯著的臨床獲益。

除了上述案例，諸如DS-8201（Enhertu）在HER2低表達乳腺癌、Padcev在尿路上皮癌等ADC藥物取得的突破，也持續(xù)推動該領(lǐng)域向前發(fā)展。

ADC藥物發(fā)展概述
ADC藥物全稱為抗體偶聯(lián)藥物（antibody-drug conjugate， ADC）包括：負責選擇性識別腫瘤細胞表面抗原的抗體（Antibody），負責殺死腫瘤細胞的藥物有效載荷細胞毒性藥物（Payload）以及有效連接抗體和有效載荷的連接子（Linker）。

圖1. ADC藥物的結(jié)構(gòu)和特性^[1]

ADC藥物的發(fā)展歷程經(jīng)歷了三個主要階段：
第一代ADC：以吉妥珠單抗奧唑米星（Gemtuzumab ozogamicin）為代表，2000年獲FDA批準用于急性髓系白血病（AML），成為全球首款A(yù)DC藥物。但因連接子不穩(wěn)定導(dǎo)致脫靶毒性、治療窗窄及免疫原性強等問題，于2010年撤市，后于2017年通過調(diào)整給藥方案重新獲批。

第二代ADC：采用人源化抗體降低免疫原性，選用更強效載荷（如MMAE、DM1）及更穩(wěn)定連接子。以維布妥昔單抗（Brentuximab vedotin）和恩美曲妥珠單抗（T-DM1）為代表。

第三代ADC：在抗體工程、連接子技術(shù)和載荷多樣性實現(xiàn)突破性進展。以德曲妥珠單抗（Trastuzumab deruxtecan, DS-8201）為代表，該藥物于2019年獲FDA批準用于HER2陽性乳腺癌，臨床獲益顯著。

ADC藥物作用機制
ADC協(xié)同發(fā)揮了“特異”靶向作用和“高效”殺傷癌細胞的效果。

其作用機制可概括為以下關(guān)鍵步驟：
系統(tǒng)遞送：ADC藥物經(jīng)靜脈注射進入全身循環(huán)；
靶向結(jié)合：抗體單元特異性識別并結(jié)合腫瘤細胞表面抗原；
內(nèi)吞轉(zhuǎn)運：ADC-抗原復(fù)合物通過Clathrin或Caveolin蛋白介導(dǎo)的內(nèi)吞作用進入細胞，依次形成初級內(nèi)體（Early Endosome）和次級內(nèi)體（Late Endosome）；
毒素釋放：次級內(nèi)體與溶酶體（Lysosome）融合后裂解釋放細胞毒素（注：含可裂解連接子（Linker）的ADC可能在初級/次級內(nèi)體中經(jīng)水解、蛋白酶或還原作用提前釋放毒素）；
細胞殺傷：毒素通過破壞DNA復(fù)制或微管組裝等關(guān)鍵機制誘導(dǎo)腫瘤細胞凋亡；
旁觀者效應(yīng)：具有膜滲透性的毒素可擴散至鄰近腫瘤細胞，通過直接殺傷和改變腫瘤微環(huán)境（TME）雙重途徑增強整體療效。

該機制使ADC藥物如同“生物導(dǎo)彈”般精準摧毀癌細胞，顯著提高治療窗口（Therapeutic Window），同時降低脫靶毒性風(fēng)險。

圖2. ADC的主要作用機制^[2]

其他作用機制：
除上述主要作用機制外，ADC還能通過抗體依賴性細胞毒性（ADCC）、抗體依賴性細胞吞噬作用（ADCP）和/或補體依賴性細胞毒性（CDC）來激活免疫系統(tǒng)，達到抑制腫瘤的效果。一些ADC的抗體Fab段可與病毒感染細胞或腫瘤細胞的抗原表位結(jié)合，而 FC段則與殺傷細胞（NK 細胞、巨噬細胞等）表面的 FCR 結(jié)合，從而介導(dǎo)直接殺傷效應(yīng)。

此外，ADC中的抗體成分可以特異性地與癌細胞的表位抗原結(jié)合，抑制抗原受體的下游信號轉(zhuǎn)導(dǎo)。例如，T-DM1的曲妥珠單抗可與癌細胞的HER2受體結(jié)合，阻斷HER2與HER1、HER3 或HER4形成異二聚體，從而抑制細胞生存和增殖的信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路（如 PI3K或MAPK），誘導(dǎo)細胞凋亡。

圖3. ADC的其他作用機制^[2]

圖4. 靶向CDH17的ADC藥物抑制人結(jié)腸癌腫瘤細胞系COLO 205。A.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線；B.體重。

同系移植瘤模型
在ADC藥物與免疫療法聯(lián)用的臨床前評價體系中，南模生物構(gòu)建了涵蓋多靶點的人源化同系移植瘤模型，這些模型具有健全的免疫系統(tǒng)，為聯(lián)合治療方案提供了理想的體內(nèi)評估工具。
 

表2. ADC靶點人源化小鼠

案例一：靶向NECTIN4 ADC藥效評價
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hNectin4細胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向NECTIN4 ADC藥物的抗腫瘤藥效評價。
 

圖5.流式檢測MC38-hNectin4人源化細系中人源 NECTIN4的表達。
 

圖6. 靶向NECTIN4的ADC藥物抑制MC38-hNectin4腫瘤細胞進展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。A.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線；B.體重。

案例二：靶向B7H3 ADC藥效評價
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hB7H3細胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向B7H3 ADC藥物的藥效評價。

圖7. 靶向B7H3的ADC藥物抑制MC38-hB7H3腫瘤細胞進展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。A.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線；B.體重。

案例三：靶向Trop2 ADC藥效評價
在C57BL/6背景的hPD-1小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hTrop2/hPD-L1細胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向Trop2 ADC藥物的藥效評價。

圖8. 靶向Trop2的ADC藥物抑制MC38-hTrop2/hPD-L1腫瘤細胞進展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6背景的hPD-1小鼠)。A.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線；B.體重。

案例四：靶向HER2 ADC藥效評價
在C57BL/6小鼠上接種南模生物自主研發(fā)的MC38-hHER2細胞系，構(gòu)建同系移植瘤模型，用于靶向HER2 ADC藥物的藥效評價。

圖9. 靶向HER2的ADC藥物抑制MC38-hHER2腫瘤細胞進展的體內(nèi)藥效 (宿主小鼠為C57BL/6鼠)。A.每組小鼠的相對腫瘤體積變化曲線；B.體重。

參考文獻:
1. Fu Z, Li S, Han S, Shi C, Zhang Y. Antibody drug conjugate: the "biological missile" for targeted cancer therapy. Signal Transduct Target Ther. 2022;7(1):93. Published 2022 Mar 22. doi:10.1038/s41392-022-00947-7
2. Wei Q, Li P, Yang T, et al. The promise and challenges of combination therapies with antibody-drug conjugates in solid tumors. J Hematol Oncol. 2024;17(1):1. Published 2024 Jan 4. doi:10.1186/s13045-023-01509-2

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上海南方模式生物科技股份有限公司（Shanghai Model Organisms Center, Inc.，簡稱"南模生物"），成立于2000年9月，是一家上交所科創(chuàng)板上市高科技生物公司（股票代碼：688265），始終以編輯基因、解碼生命為己任，專注于模式生物領(lǐng)域，打造了以基因修飾動物模型研發(fā)為核心，涵蓋多物種模型構(gòu)建、飼養(yǎng)繁育、表型分析、藥物臨床前評價等多個技術(shù)平臺，致力于為全球高校、科研院所、制藥企業(yè)等客戶提供全方位、一體化的基因修飾動物模型產(chǎn)品解決方案。